АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТИ СТРУКТУРА–АКТИВНОСТЬ В РЯДУ АНАЛОГОВ ГСБ-106-ДИПЕПТИДНОГО МИМЕТИКА МОЗГОВОГО НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА

© 2014 г. А. В. Тарасюк^#, Т. А. Гудашева, Н. М. Сазонова, П. И. Антипов, Д. В. Курилов, П. Ю. Поварнина, И. О. Логвинов, Т. А. Антипова, С. Б. Середенин

^#Тел.: +7 (495) 601-22-46; факс: 8 (499) 151-12-61, e-mail: tarasiuk86@gmail.com

ФГБУ “НИИ фармакологии им. В.В. Закусова” РАМН, 125315, Москва, ул. Балтийская, 8

Поступила в редакцию 30.05.2013 г. Принята к печати 07.08.2013 г.

Ранее нами был получен димерный дипептидный миметик 4_й петли BDNF гексаметилендиамид бис(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106), обладающий нейропротективной активностью in vitro в интервале концентраций 10^–5–10^–8 М и антидепрессивной активностью in vivo в дозах 0.1 и 1 мг/кг внутрибрюшинно у крыс. В настоящей работе исследованы структурно-функциональные отношения в ряду аналогов ГСБ-106. Был проведен глициновый скан и синтезированы соответствующие соединения: ГТ-105 (замена Lys на Gly), ГТ-107 (замена Ser на Gly), ГТ-106Ac (замена Suc на Ac). Изучена зависимость активности от конфигурации аминокислотных остатков: ГТ-107D (D-энантиомер ГТ-107), ГТ-106DL (замена LSer на DSer), ГТ-106LD (замена LLys на DLys). Исследование этих соединений на клеточной культуре HT22 в условиях окислительного стресса показало сохранение нейропротективного эффекта при замене серина на глицин, замене сукцинильного радикала. Исчезновение эффекта наблюдалось при замене остатка лизина на глицин и D-лизин и обращении конфигурации серина. Полученные результаты свидетельствуют о ключевой роли бокового радикала лизина у ГСБ-106 в проявлении его нейропротективной активности. L-Конфигурация необходима как для остатка лизина, так и для остатка серина. В отсутствие бокового радикала серина конфигурация лизина остается критичной. Таким образом, минимальным нейропротективным фармакофором бета-изгиба 4-й петли BDNF является следующий фрагмент:

HOOC–CH₂–CH₂–CO–NH–(S)CH(CH₂OH)–CO–NH–(S)CH((CH₂)₄NH₂)–CO–NH–(CH₂)₃.

Из двух аналогов ГСБ-106 с нейропротективной активностью антидепрессивной активностью обладает только ГТ-106Ас. Это свидетельствует о более строгих структурных требованиях для проявления антидепрессивной активности. Полученные результаты могут быть полезны для конструирования новой группы миметиков BDNF.

Ключевые слова: BDNF, миметик, ГСБ-106, фармакофор, нейропротективная активность, антидепрессивная активность.

Биоорг. химия 2014, 40 (2): 142-156