Обзорная статья

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ ПОИСКА ВЕЩЕСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ

© 2014 г. А. А. Глушко#, А. В. Воронков, М. В. Черников

#Тел.: +7 (918) 766-51-03; e-mail: saha-omega@yandex.ru

Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

Поступила в редакцию 25.09.2013 г. Принята к печати 17.03.2014 г.

Нарушение функции эндотелия лежит в основе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому он становится самостоятельной мишенью терапевтического воздействия, а поиск новых веществ с эндотелиопротекторным действием является одной из перспективных задач фармакотерапии и медицинской химии. Эффективным инструментом для решения данной задачи является применение методов молекулярного моделирования. Применение этих методов возможно только при наличии детальной информации о трехмерном строении и функции молекулярных мишеней: рецепторов и ферментов, отвечающих за передачу сигналов как вне, так и внутри клеток эндотелия. В обзоре собрана информация о структуре и функциях различных макромолекул, вовлеченных в процесс регуляции сосудистого тонуса.

Рассмотрена структура эндотелиальной NO-синтазы (КФ 1.14.13.39) (eNOS), ответственной за синтез оксида азота и вовлеченного в процесс регуляции сосудистого тонуса. С точки зрения регуляции активности eNOS подчеркивается важность ее субстрата – L-аргинина, приводятся сведения о структуре и функциях транспортной системы L-аргинина. Также рассматриваются различные пути регуляции активности eNOS, среди которых активация и конкурентное ингибирование путем связывания экзогенных веществ с её активным центром, ингибирование путем связывание кавеолина с её оксигеназным доменом, а также регуляция путем фосфорилирования отдельных аминокислотных остатков eNOS протеинкиназами и их дефосфорилирования фосфатазами. Подчеркивается важность мембранных рецепторов эндотелиоцитов как мишеней для веществ с эндотелиопротекторной активностью. Среди них – рецепторы эндотелина, фактора активации тромбоцитов, простагландинов, брадикинина, гистамина, серотонина, рецепторы, активируемые протеиназами. Подчеркивается важная роль ионных кальциевых и калиевых каналов сосудистых клеток в эндотелиопротекторном действии. Представленные в обзоре макромолекулы, в заключении, рассматриваются в качестве мишеней для поиска эндотелиопротекторных лекарственных препаратов предлагаемыми подходами и методами молекулярного моделирования.

Ключевые слова: эндотелий, фермент, eNOS, рецептор, ионный канал, регуляция.

Биоорг. химия 2014, 40 (5): 515-527