ПОИСК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ NF-κB И STAT1 СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ (–)-ЦИТИЗИНА

© 2015 г. Ю. В. Вахитова^#, *, Е. И. Фарафонтова*, Л. Ф. Зайнуллина*, В. А. Вахитов*, И. П. Цыпышева**, М. С. Юнусов**

^#Тел.: +7 (347) 235-60-88; факс: +7 (347) 235-60-88; e-mail: juvv73@gmail.com

*ФГБУН Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, 450054, Уфа, просп. Октября, 71;
**ФГБУН Институт органической химии УНЦ РАН, Уфа

Поступила в редакцию 02.12.2014 г. Принята к печати 16.12.2014 г.

Дизайн и синтез новых производных (–)-цитизина, имеющих широкий спектр фармакологической активности, представляет перспективный путь создания прототипов лекарств для терапии нейродегенеративных расстройств, воспалительных заболеваний и средств лечения никотиновой зависимости. В данной работе проведен in vitro-скрининг библиотеки производных (–)-цитизина в отношении транскрипционных факторов NF-κB и STAT1 с использованием люциферазных репортерных конструкций. В настоящее время NF-κB, STAT1 и компоненты их сигнальных путей рассматриваются в качестве патогенетически значимых мишеней для разработки средств терапии инфекционных, онкологических, воспалительных, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний. Библиотека представлена производными (–)-цитизина – аминами, амидами, тио- и карбоксамидами, замещенными по 3-, 5- и 12-положениям молекулы, а также некоторыми бимолекулярными производными. В результате скрининга среди производных (–)-цитизина выявлены соединения с умеренной (значения IC₅₀ или EC₅₀, находились преимущественно в миллимолярном диапазоне концентраций) ингибирующей и стимулирующей активностью в отношении NF-κB и STAT1. Установлено, что направленность действия определялась, главным образом, топологией заместителя, а выраженность эффекта – его природой (принципиальное значение имеет введение в молекулу ароматических и адамантильного заместителей, а также тионной или кетогруппы). При оценке эффекта исследуемых соединений на ДНК-связывающую активность NF-κB и STAT1, стимулированную специфическими индукторами (TNFα и IFNγ, соответственно), выявлены группы веществ, различающихся по характеру их влияния на данные биомишени: соединения, подавляющие базальную и стимулированную активность NF-κB и STAT1; соединения, способствующие увеличению базальной, но вызывающие снижение стимулированной активности NF-κB, и соединения, эффект которых связан с увеличением базальной и индуцируемой активности NF-κB и STAT1. Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что одним из возможных механизмов биологического действия производных (–)-цитизина является их способность оказывать влияние на компоненты NF-κB- и STAT1-зависимых сигнальных путей.

Ключевые слова: (−)-цитизин, люциферазные репортерные конструкции, NF-κB, STAT1, структура-активность, механизмы действия.