EXPLORATION OF NOVEL MTH1 INHIBITORS USING FRAGMENT-BASED de novo DESIGN, VIRTUAL SCREENING, AND REVERSE VIRTUAL SCREENING METHODS ¹

^#Тел.: +86 53284023290; эл. почта: qustndds@163.com

*College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao, 266042 China;
**Key Laboratory of Marine Drugs, Chinese Ministry of Education, School of Medicine and Pharmacy, Ocean University of China, Qingdao, 266003 China

Поступила в редакцию 14.08.2018 г. После доработки 20.12.2018 г. Принята к публикации 09.01.2019 г.

DOI: 10.1134/S0132342319040146

Исследование новых ингибиторов MTH1 с использованием de novo дизайна на основе фрагментов, а также прямого и обратного виртуального скрининга. MTH1 (от англ. MUT homologue 1, NUDT1) является членом суперсемейства фосфогидролаз Nudix. На основании предварительных экспериментов выдвинуто предположение о том, что MTH1 может вносить вклад в торможение роста опухоли. На основе данных о кристаллической структуре MTH1 предпринят de novo дизайн ингибиторов этого белка с помощью стратегии, использующей фрагменты молекулярных структур. ADMET анализ (absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity) использован для оценки фармакокинетических профилeй молекул. Скрининг фармакофоров и молекулярный докинг позволили выделить 9 молекул-кандидатов. C помощью молекулярно-динамического моделирования изучена стабильность комплексов лиганд–рецептор, имеющих самую низкую энергию связывания при докинге, и проанализированы модели связывания. С помощью обратного виртуального скрининга определены потенциальные мишени для найденных молекул; в частности, среди ферментов, вовлеченных в различные метаболические пути, найдены мишени, имеющие отношение к развитию рака. Полученные результаты могут послужить основой для разработки более эффективных ингибиторов MTH1.

Ключевые слова: ингибиторы MTH1, de novo дизайн, виртуальный скрининг, молекулярный докинг, обратный виртуальный скрининг
___________________________
¹ Полный текст статьи печатается в английской версии журнала

Биоорг. химия 2019, 45 (4): 391-391